Zespół Gilberta – dziedziczne zaburzenie metabolizmu bilirubiny

Co to jest zespół Gilberta?

Zespół Gilberta jest dziedziczną chorobą metaboliczną, której częstotliwość występowania w populacji szacuje się na 3–36% w zależności od badanej grupy etnicznej. Występuje on częściej u mężczyzn niż u kobiet. Zespół został po raz pierwszy opisany w 1901 roku przez Augustina Gilberta i Pierre’a Lereboulleta. Przyczyną syndromu jest defekt enzymu UDP-glukuronylotransferaza (UGT, ang. UDP-glucuronosyltransferase), który katalizuje w wątrobie reakcję glukuronidacji. Reakcja polega na łączeniu związków chemicznych z kwasem glukuronowym. U osób z zespołem Gilberta aktywność UGT jest zredukowana do zaledwie 30% normalnej jego aktywności. Glukuronidacja katalizowana przez UGT stanowi podstawowy mechanizm detoksykacji toksycznych substancji z organizmu, np. leków. Enzym ten pełni również istotną funkcję w metabolizmie bilirubiny. Dlatego zespół Gilberta objawia się łagodną żółtaczką, która przebiega bez uszkodzenia miąższu wątroby i z brakiem cech hemolizy.

W jaki sposób w zespole Gilberta dochodzi do zaburzeń metabolizmu bilirubiny?

Bilirubina jest pomarańczowym barwnikiem, który powstaje w wyniku rozpadu hemu znajdującego się w hemoglobinie w czerwonych krwinkach. Prawie 90% bilirubiny we krwi występuje w postaci nietrwale związanej z białkami krwi (albuminami) i nazywana jest bilirubiną wolną lub pośrednią. Bilirubina wolna nie przedostaje się do moczu, może jednak przenikać barierę krew–mózg i łożysko u ciężarnych. Dlatego jej podwyższone stężenie może być niebezpieczne dla zdrowia. Bilirubina może również połączyć się z kwasem glukuronowym w komórkach wątroby przez enzym UGT. Taka bilirubina jest nazywana bilirubiną sprzężoną lub bezpośrednią i jest wydzielana aktywnie do żółci, gdzie następnie trafia do jelit.

U osób z zespołem Gilberta enzym UGT ma zmniejszoną aktywność, w następstwie czego dochodzi do upośledzenia procesu łączenia bilirubiny z kwasem glukuronowym i wzrostu we krwi wolnej bilirubiny. Podwyższony poziom bilirubiny we krwi określa się jako hiperbilirubinemię.

Zespół Gilberta – przyczyny

Przyczyną zespołu Gilberta są mutacje w UGT1A1, genie kodującym enzym UGT. Najczęściej występującą mutacją u osób z tym zespołem jest homozygotyczna mutacja genu UGT1A1. Homozygotyczna oznacza, że dwie kopie genu UGT1A1 są zmutowane i jedna, wadliwa, kopia genu została odziedziczona po matce, a druga po ojcu. Jeśli osoba posiada jedną wadliwą kopię genu odziedziczoną po matce lub ojcu, to jest heterozygotą.

Heterozygoty rzadko wykazują objawy zespołu Gilberta zwykle są tylko nosicielami mutacji (choroba dziedziczona autosomalnie recesywnie). Częstotliwość występowania mutacji genu UGT1A1 w populacji kaukaskiej jest wyższa (10–15%) niż występowanie samego zespołu Gilberta (2–7%), co świadczy tylko o częściowym udziale mutacji w ujawnianiu się choroby u osób z mutacjami. Prawdopodobnie udział czynników środowiskowych ma tu kluczowe znaczenie.

Mutacja jest zlokalizowana w regionie promotorowym genu UGT1A1, czyli w miejscu, które steruje ekspresją enzymu UGT. Błędy powstające w wyniku mutacji w tym regionie skutkują zmniejszoną ekspresją enzymu w komórkach wątroby. Nazwę tej mutacji oznacza się jako UGT1A1*28. Ten rodzaj mutacji rzadko występuje w populacji azjatyckiej, w której obserwuje się inny rodzaj mutacji, nazywany mutacją zmiany sensu (ang. missense mutation). W tym przypadku wystarczy jedna kopia genu, aby ujawniła się choroba (choroba dziedziczona autosomalnie dominująco).

Objawy zespołu Gilberta

30% osób z zespołem Gilberta nie wykazuje żadnych objawów. Jeśli objawy choroby występują, to ujawniają się najczęściej w okresie dojrzewania lub wczesnej dorosłości. Głównym objawem zespołu Gilberta jest łagodna żółtaczka, która objawia się zażółceniem skóry i błon śluzowych oraz twardówek oczu. Ponadto mogą pojawiać się bóle brzucha, nudności, wymioty, zmęczenie i swędzenie skóry.

Niektóre czynniki i sytuacje mogą nasilać wzrost bilirubiny i objawów żółtaczki u osób z zespołem Gilberta:
– odwodnienie,
– głodzenie,
– menstruacja,
– stres psychiczny,
– przeziębienie,
– brak snu,
– intensywny wysiłek fizyczny,
– spożywanie alkoholu,
– operacje chirurgiczne.

W przypadku współistnienia takich chorób, jak talasemia, sferocytoza, mukowiscydoza, stłuszczenie wątroby czy niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej, może dojść do ciężkiej hiperbilirubinemii.

Konsekwencje zespołu Gilberta

Zespół Gilberta może wpływać na efektywność metabolizowania niektórych leków, np. paracetamolu, tolbutamidu, aminopiryny. Może to skutkować większą toksycznością tych leków i koniecznością stosowania niższych dawek niż przeznaczone.

Bilirubina pełni funkcję antyoksydantu, który chroni organizm przed stresem oksydacyjnych i rozwojem niektórych chorób cywilizacyjnych. Z uwagi na to postanowiono zbadać związek między występowaniem chorób przewlekłych a zespołem Gilberta. Wykazano, że współczynnik śmiertelności u osób z zespołem Gilberta był prawie o połowę niższy w porównaniu z resztą populacji. Podobną zależność zaobserwowano w przypadku incydentów chorób sercowo-naczyniowych. Może to wskazywać na właściwości ochronne lekko podwyższonego stężenia bilirubiny we krwi.
Osoby z zespołem Gilberta są bardziej narażone na powstawanie kamicy żółciowej.

Zespół Gilberta a ciąża

Zespół Gilberta nie wpływa w żaden sposób na możliwość zajścia w ciążę oraz na jej przebieg. Choć w trakcie ciąży można obserwować podwyższenie stężenia bilirubiny, to jeśli jest to pod kontrolą lekarza, nie stanowi zagrożenia dla matki i dziecka.

Diagnostyka zespołu Gilberta

W zespole Gilberta obserwuje się podwyższenie wartości bilirubiny. Badania krwi obejmują ocenę całkowitej bilirubiny, na którą składa się bilirubina wolna i sprzężona. W zespole Gilberta obserwuje się podwyższanie frakcji wolnej bilirubiny, która zwykle nie przekracza wartości 4–5 mg/dl. Jednocześnie nie stwierdza się zmian w badaniach histologicznych wątroby oraz podwyższenia enzymów wątrobowych, tzw. próby wątrobowe. Nie stwierdza się również cech hemolizy – prawidłowa wartość krwinek czerwonych i ich prekursorów (retikulocytów), haptoglobiny, dehydrogenazy mleczanowej (LDH). Powyższe badania pozwalają wykluczyć inne przyczyny hiperbilirubinemii oraz przyczyny żółtaczki. Wykluczenie przyczyn niesprzężonej hiperbilirubinemii wskazuje na zespół Gilberta. Badania genetyczne mogą pomóc w potwierdzeniu diagnozy zespołu Gilberta.

Czy zespół Gilberta wymaga leczenia?

Zespół Gilberta nie wymaga leczenia farmakologicznego. Osoby z tym zespołem powinny zadbać o higieniczny tryb życia, unikać stresu, spożywania napojów odwadniających, jak kawa, herbata, alkohol, i pozostawania na czczo prze długi czas. Stężenia bilirubiny w odpowiedzi na różne czynniki stresowe może różnić się u osób z zespołem Gilberta.

mgr Karolina Karabin
Biolog molekularny, diagnosta laboratoryjny

Bibliografia
Fretzayas A. et. al., Gilbert syndrome, „ European Journal of Pediatrics” 2012, 171(1), 11–15.
Sticova E., Jirsa M., New insights in bilirubin metabolism and their clinical implications, „World Journal of Gastroenterology” 2013, 19(38), 6398–6407.
Dufour D.R. et. al., Diagnosis and monitoring of hepatic injury. I. Performance characteristics of laboratory tests, „ Clinical Chemistry” 2000, 46(12), 2027–2049.
Hirschfield G.M., Alexander G.J., Gilbert's syndrome. An overview for clinical biochemists, „Annals of Clinical Biochemistry” 2006, 43(5), 340–343.
Horsfall L.J. et. al., Gilbert's syndrome and the risk of death. A population-based cohort study, „Journal of Gastroenterology and Hepatology” 2013, 28(10), 1643–1647.
Esteban A., Pérez-Mateo M., Heterogeneity of paracetamol metabolism in Gilbert's syndrome, „European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics” 1999, 24(1), 9–13.
Lin J.P. et. al., Association between the UGT1A1*28 allele, bilirubin levels, and coronary heart disease in the Framingham Heart Study, „Circulation” 2006, 114(14), 1476–1481.
del Giudice E.M. et. al., Coinheritance of Gilbert syndrome increases the risk for developing gallstones in patients with hereditary spherocytosis, „Blood” 1999, 94(7), 2259–2262.